İLAÇ GÜVENLİĞİ VE İLAÇ KULLANIMINDA RİSK DEĞERLENDİRMESİ

      İlaç güvenliğinden bahsederken ilk olarak ideal ilacı tanımalıyız.Hedef aldığı etkiyi gösterip,tedavi dozunda kullanımda hastaya zarar vermeyen ilacı ideal ilaç olarak tanımlıyoruz.Bunun sağlanması ile “Güvenli İlaç Kullanımı” sağlanmış oluyor.Ancak buna ulaşmak her zaman mümkün değildir.Geriye doğru baktığımızda ilaç-akut veya kronik toksisite riskini konu alan;

        Asprin-Gastrointestinal sistemdeki kanamalar (onlarca yıl)

       Fenasetin-Nefrotoksisiste (onlarca yıl)

       Amidopirin-Agranülositoz (35 yıl)

       Dipiron -Agranülositoz

       Kloramfenikol-Aplastik anemi

       Talidomit-Fokomeli  gibi pek çok örnek verebiliriz.

       İlaç güvenliğinden bahsederken konuyla ilgili tanımlara bir göz atalım:

       Yan Etkiler;İlacın istenmeyen etkileri için kullanılan alışılmış deyim yan etkidir.Normal dozlarda kullanıldığı zaman gelişebilen ve ilacın farmakolojik özellikleri ile ilişkili olan istenmeyen etkiler olarak tanımlanır.

     Advers İlaç Reaksiyonları(AİR);İlacın artmış veya azalmış beklenmeyen farmakolojik etkisi veya toksisitesi olarak veya insanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaca karşı gelişen sağlığa zararlı ve istenmeyen cevaplar olarak tanımlanabilir.

      Bu tanım aynı zamanda,ilacın kesilmesini gerektiren,dozunun değişimini gerektiren,hastanede kalış süresini uzatan ve destekleyici bir tedavi gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ilaç etkilerini de içerir.

       Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nün Advers İlaç Reaksiyonları Tanımı:  İnsanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaçların oluşturduğu zararlı,beklenmeyen ve istenmeyen bir etki olarak tanımlanır.Bu tanım,tedavi hataları,istemli veya kaza zehirlenmeleri veya ilaç suistimali gibi olayları içermez.

   Advers Olay: İKU Klavuzu'na göre bir farmasötik ürün verilen hastada ya da klinik deneme öznesinde ortaya çıkan ve verilen ilaçla mutlaka nedensellik ilişkisi göstermesi gerekmeyen herhangi bir tıbbi olay olarak tanımlanır.

  İKU Klavuzuna Göre Ciddi Advers İlaç Reaksiyonu Veya Ciddi Advers Olay: 

     * Ölüme neden olan

     *Yaşamı tehdit eden

     *Hastaneye yatırmayı gerektiren ya da hasta hastanede ise kalış süresini uzatan

     *Kalıcı ya da belirgin bir sakatlık yapan

    *Konjenital anomaliye neden olan herhangi bir ters olay olarak tanımlanır.

     

       Farmakovijilans: İlaçların advers etkilerinin veya diğer ilaçlarla ilgili olası problemlerin izlenmesi,önlenmesi ve bu etkilerin gerçekten ilacın alınmasıyla nedensel ilişkisinin olup olmadığını,ilişkisi varsa bunun derecesini (kesin,olası,mümkün ve olasılıksız gibi) araştırma ile uğraşan bir çalışma alanı veya disiplindir.

     Talidomit trajedisinden sonra birçok gelişmiş ülke,ilaçla ilgili olası hasar ve ölüm olaylarını saptamak ve önlemek için farmakovijilans,diğer bir değişle ilaç izleme sistemlerini kurdular.

                      İLAÇLARIN GÜVENİLİRLİĞİ İLE İLGİLİ BİLGİLERİ NASIL TEMİN EDERİZ?

*Pre-klinik Çalışmalar: Tarama testleri,diğer farmakolojik deneyler,farmakokinetik incelemeler ve toksisite testleri

*Klinik Çalışmalar: Pazarlama öncesi ve sonrası çalışmalar (Faz 1,2,3 ve Faz 4)

                      ADVERS İLAÇ REAKSİYONU İZLEME YÖNTEMLERİ

           Son 20 yıl içinde gelişmiş ülkelerde,bu etkinliklerin kapsamı,bilgisayarlı veri tabanları ve bunlar arasında bağlantı kurularak hızla genişletilmektedir.

          Advers ilaç reaksiyonları ve ilaç güvenliği ile ilgili veri toplama yöntemleri iki grupta toplanır:

       Spontan olarak advers etkilerin rapor edilmesi: Ulusal ve uluslararası

        Epidemiyolojik Çalışmalar:

                 -Kohort çalışmalar (prospektif)

                -Vaka-kontrol çalışmaları (retrospektif)

      Diğer amaçlar için toplanan veriler:

                -Rutin istatistikler

                -Reçete verileri ve sonuçlar

              İlaç,farmakolojik çalışmalar,deney hayvanlarında toksisite testleri,sınırlı sayıda gönüllü ve hastada yapılan klinik çalışmalar sonucunda ruhsata ulaşır.Toksisite testleri ve klinik çalışmalar,özellikle Faz I denemeleri,ilacın güvenilirliği ile ilgili çalışmalardır.Toksisite testleri ve klinik çalışmalar ne kadar dikkatli yapılırsa yapılsın,ilaç ruhsat aşamasına ulaştığında toksisitesi ile ilgili bazı bilinmezleri de birlikte taşır.Diğer bir deyişle ruhsatlandığı anda hiçbir ilacın toksisite profili %100 netleşmemiştir.

         İLACIN RUHSATLANDIĞI ANDA TOKSİSİTE PROFİLİNİN %100 NETLEŞMEMESİNİN NEDENLERİ

        *Deney hayvanı modelinin insana tam olarak uymaması (köpeklerde asetilasyon,kedilerde konjugasyon reaksiyonlarının olmaması gibi)

       *Klinik çalışmaların sınırlı olması:

        Bazı toksik etkiler popülasyonda nadir olarak görülebilir.

        Örneğin; Kloramfenikol-aplastik anemi riski- 1/50 000

                        Bromfenak-hepatotoksik etki riski - 1/20 000

        *Bir ilaç adayının toksisite testleri sırasında kullanılan deney hayvanı sayısı 50 000'i geçmez.Ruhsattan önce klinik incelemeler sırasında ilaç adayı en fazla 3000-5000 gönüllü ve hastada denenir.Nadir görülen toksik etkilerin bu kadar az sayıda denek üzerinde görülebilmesi tesadüfe kalmıştır.İlaç adayının toksik etkisi bu ilaca bağlı olmadan da popülasyonda görülebiliyorsa bu izleme daha da güçleşir.

        *Kısa süreli kullanım 1-3 yıl iken latent etkiler uzun olabilir.

       *Genellikle sağlıklı ve genç insanlar gibi dar bir popülasyonda klinik çalışmaları yapılan ilacın,hasta,yaşlı ve çocuk gibi daha fazla risk taşıyan gruplarca kullanıldığında ortaya çıkabilecek toksik etkilerin belirsizliği

        *Klinik çalışmalarda ek başına kullanılarak araştırılan yeni ilacın ruhsatlandıktan sonra tedavide başka ilaçlarla (polifarmasi) veya gıdalar ve katıları,çevre kirleticileri gibi yüzlerce kimyasal ile birarada alınması

       *Genetik polimorfizmden kaynaklanan biyotransformasyon farklılıklarının yarattığı toksisitenin deney hayvanı modelinde saptanmasının mümkün olmaması

       *Bazı advers etkilerin hayvanlarda görülmemesi (bazı cilt reaksiyonları,alerjiye bağlı agronülositoz gibi) veya farkına varılamaması (başağrısı,psikotik reaksiyonlar gibi)

         Pazarlama Öncesi Klinik Çalışmalarda Advers Etkinin Görülebilme Olasılığı

  Hasta Sayısı                                           AİE Eşiği                                                                           Olasılık

_____________________________________________________________________________

2000                                                  1/500 (Azotioprin ile lemfoma)                                               0.98

                                                           1/1000 (Praktolol ile göz hasarı)                                            0.86

                                                          1/10 000 (Penisilin ile anaflaksi)                                            0.18

                                                         1/50 000 (Kloramfenikol ile aplastik anemi)                         0.04

                   Görülme Olasılığı Yüksek Olan Bir Advers Etki İçin Ne Kadar Hasta Gerekir?

       Görülme olasılığı 1/2000 olan ciddi bir advers etki:

                  6000 hastada                                                      1 olay

                 9600 hastada                                                        2 olay

                13000 hastada                                                      3 olay olarak görülebilir.

Görüldüğü gibi kullanılan hasta sayısı gittikçe artmaktadır ancak hala çok limitlidir.

                     1/5000 Oranında Görülebilen Bir Advers Etkinin Saptanabilmesi İçin Gereken Minimum Denek Sayısı:

İlaca Bağlı Advers Etkinin                         İlaca Bağlı Olmadan                                Minimum Denek Sayısı
 Görülme Sıklığı                                          Görülme Sıklığı    
                                                                    

________________________________________________________________________________

                                                                                 0                                                                 18200

1/5000                                                                  1/10000                                                       67400

                                                                                1/100                                                        3255000

                        Advers İlaç Etkileri,A Tipi ve B Tipi Reaksiyonlar Olarak İki Gruba Ayrılır:

           A Tipi Reaksiyonlar;  Advers ilaç etkilerinin yaklaşık %80'ini oluştururlar,doza bağımlı ve de öngörülebilir reaksiyonlardır.İlacın normal dozlarda verilmesi ile ortaya çıkan,fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine (difenhiraminin uyku oluşturması) ya da istenen farmakolojik etkinin aşırı derecede olmasına (bir antikoagülan ilacın kanama yapması gibi) bağlı yanıtlardır.Bu tip reaksiyonlardan kaçınılması ve önlenebilmesi mümkündür ( Önlenebilir Advers İlaç Etkileri).

      B Tipi Reaksiyonlar: Öngörülemeyen,doza bağımlı olmayan (çok ufak dozlarda bile ortaya çıkabilen),genellikle ciddi ve ölümcül olabilen reaksiyonlardır.İlaca maruz kalan kişilerin genellikle çok azında oluşurlar.Kişiye özgü ve yaygın olmayan bu tip rekasiyonlar idiyosenkratik reaksiyonlar tanımlanırlar.