ADVERS İLAÇ REAKSİYONLARI

          İlaç Güvenliğine değinirken ideal ilaç,güvenli ilaç kullanımı ve yan etkiler gibi advers ilaç reaksiyonları için de önemli olan kavramların tanımına değinmiştik.Advers ilaç reaksiyonlarından bahsetmeden önce yine konuya dair bazı önemli tanımlardan bahsetmeliyiz:

             Farmakovijilans;İlaçların advers etkilerinin veya diğer ilaçlarla ilgili olası problemlerin izlenmesi,önlenmesi ve bu etkilerin gerçekten ilacın alınmasıyla nedensel ilişkisinin olup olmadığını ,ilişkisi varsa bunun derecesini (kesin,olası,mümkün ve olasılıksız gibi) araştırma ile uğraşan bir çalışma alanı veya disiplindir.Çok merkezli izleme-sinyal-kohort (prospektif) ve vaka kontrol (retrospektif) çalışmalarını kapsar.

           Talidomit trajedisinden sonra birçok gelişmiş ülke,ilaçla ilgili olası hasar ve ölüm olaylarını saptamak ve önlemek için farmakovijilans (ilaç izleme ) sistemlerini kurdular.

 

           İdeal İlaç; Hedef aldığı etkiyi gösterip,tedavi dozunda kullanımında hastaya zarar vermeyen ilaçtır.Buna bağlı olarak güvenli ilaç kullanımının ideal ilaç kullanımının sağlanmasıyla mümkün olduğu söylenebilir.

          Yan Etki; İlacın istenmeyen etkileri için kullanılan alışılmış deyimdir.Normal dozlarda kullanıldığı zaman gelişebilen ve ilacın farmakolojik özellikleri ile ilişkisi olan istenmeyen yan etkiler olarak tanımlanır. 

           Advers İlaç Reaksiyonları (AİR); İlacın artmış veya azalmış beklenmeyen farmakolojik etkisi veya toksisitesi olarak veya insanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaca karşı gelişen sağlığa zararlı ve istenmeyen cevaplar olarak tanımlanabilir.

İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunun tanımlamasına göre Advers etki/Advers olay;Yürürlükte olan farmakovijilans yönetmeliğine göre advers etki; bir beşeri tıbbi ürünün hastalıktan korunma, bir hastalığın teşhis veya tedavisi veya bir fizyolojik fonksiyonun iyileştirilmesi, düzeltilmesi veya değiştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlarda kullanımında ortaya çıkan zararlı ve amaçlanmamış bir etki olarak kabul edilmektedir.Bu tanım aynı zamanda,ilacın kesilmesini gerektiren,dozunun değişimini gerektiren,hastanede kalış süresini uzatan ve destekleyici bir tedavi gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ilaç etkilerini de içerir.

       Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nün Advers İlaç Reaksiyonları Tanımı:  İnsanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaçların oluşturduğu zararlı,beklenmeyen ve istenmeyen bir etki olarak tanımlanır.Bu tanım,tedavi hataları,istemli veya kaza zehirlenmeleri veya ilaç suistimali gibi olayları içermez.

     Advers olay: Bir ilacı kullanan hastada ortaya çıkan ve bu tedaviyle mutlaka nedensel bir ilişkisi olması gerekmeyen her türlü istenmeyen tıbbi olaydır.

       Ciddi Advers Etki:Ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatmaya veya hastanede kalma süresinin uzamasına, kalıcı veya belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe, konjenital anomaliye veya doğumsal bir kusura neden olan advers etkilerdir.Bir etkinin, diğer durumlarda ciddi olup olmadığına karar verirken tıbbi değerlendirme yapılmalıdır. Acil hayati tehlike taşımayan veya ölümle sonuçlanmayan ancak hastayı tehlikeye atabilecek önemli advers etkiler, ciddi olarak kabul edilmelidir.

     Beklenmeyen Advers Etki:Beşeri tıbbi ürüne ait kısa ürün bilgileri (KÜB) ile niteliği, şiddeti veya sonlanımı açısından uyumlu olmayan advers etkidir. Ayrıca KÜB’de belirtilen, ancak bu ürünle ortaya çıktığı özel olarak vurgulanmamış, o ilaç sınıfı ile ilgili etkileri de kapsamaktadır. Buradaki önemli nokta, advers etkinin önceden bilinmiyor olmasıdır.

       Advers etkiler ayrıca, 

• ilaç doz aşımım 

• ilacın kesilmesi 

• ilacın kötüye kullanılması 

• ilacın yanlış kullanılması 

• ilaç etkileşmeleri 

• ilaç bağımlılığı 

• ekstravazasyon (örneğin bir kemoterapötik ajanın, damardan çıkması ve çevredeki dokulara geçmesidir) 

• gebelik sırasında ilaca maruz kalınması gibi durumlardan kaynaklanan bulgu ve semptomları içerebilir.

       Spontan Bildirim:Beşeri tıbbi ürünlerin rutin kullanımı esnasında bir hastada bir veya daha fazla beşeri tıbbi ürünün kullanımı ile ortaya çıkan şüpheli advers etkinin sağlık mesleği mensubu ya da tüketici tarafından, firmaya veya TÜFAM’a bildirilmesi. Temel nokta, bir çalışmadan ya da veri toplama programından kaynaklanmayan advers etkilerin talep edilmeden bildirilmesidir.

       Sinyal:Bir advers olay ile ilaç arasındaki, bilinmeyen ya da daha önce yeterince dökümante edilmemiş, muhtemel bir nedensellik ilişkisi ile ilgili raporlanmış bilgiyi ifade eder.Durumun sinyal olarak kabul edilebilmesi ve üzerinde araştırma başlatılması için genellikle birden fazla bildirim yapılmış olması gerekir. Genellikle en az 3-9 olgu raporu gerekmektedir. Ancak istisnai olarak olay ciddi nitelikte ise iyi kalitede bir bildirimle bile harekete geçilebilir.

     Risk:Tanımlanmış bir popülasyonda belirli koşullar altında kullanılan ilaçlar ile ilgili olarak istenmeyen sonuç olasılığı ve oluşan zararın şiddetidir.

     Nedensellik ilişkisinin derecelendirilmesi:

(WHO-UMC) nedensellik kategorileri) 

 Kesin(Certain) 

 Olası/olabilir (Probable/Likely) 

 Mümkün (Olanaklı) (Possible) 

 Olasılık-dışı (Unlikely) 

 Koşullu/sınıflanmamış 

(Conditional/Unclassified) 

 Değerlendirilemez/sınıflandırılamaz 

(Unassessable/Unclassifiable)

        Tanımlara yönelik örnekler:

 İlaç içti; halsizleşti: Yan etki 

 İlaç içti; başı döndü: Advers etki 

 İlaç içti; tansiyonu düştü; bayıldı: Ciddi advers etki 

 İlaç içti; sendeledi; merdivenden düştü: Advers olay 

 Başı döndü; acaba içtiği ilaçtan mı?: Şüpheli advers etki 

 Merdivenden düştü; acaba içtiği ilaçtan mı?: Şüpheli advers olay 

     

 

Advers İlaç Etkileri,A Tipi ve B Tipi Reaksiyonlar Olarak İki Gruba Ayrılır:

 A Tipi Reaksiyonlar; Advers ilaç etkilerinin yaklaşık %80'ini oluştururlar,doza bağımlı ve de öngörülebilir reaksiyonlardır.İlacın normal dozlarda verilmesi ile ortaya çıkan,fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine (difenhiraminin uyku oluşturması) ya da istenen farmakolojik etkinin aşırı derecede olmasına (bir antikoagülan ilacın kanama yapması gibi) bağlı yanıtlardır.Bu tip reaksiyonlardan kaçınılması ve önlenebilmesi mümkündür ( Önlenebilir Advers İlaç Etkileri)

B Tipi Reaksiyonlar: Öngörülemeyen,doza bağımlı olmayan (çok ufak dozlarda bile ortaya çıkabilen),genellikle ciddi ve ölümcül olabilen reaksiyonlardır.İlaca maruz kalan kişilerin genellikle çok azında oluşurlar.Kişiye özgü ve yaygın olmayan bu tip rekasiyonlar idiyosenkratik reaksiyonlar olarak tanımlanırlar.

                 B Tipi veya İdiyosenkratik Advers İlaç Etkilerini Hazırlayan Faktörler:

    1-Farmasötik Nedenler; Saf olmayan L-triptofan ile oluşan eosinofili-miyalji sendromu

    2-Alerjik Reaksiyonlar; Hümoral ve hücresel immünite
   
    3-İlaç Metabolizmasındaki Enzimlerin Genetik Polimorfizmi; Sitokrom p-450-CYP'lerin veya N-asetil transferazların eksikliği gibi

    4-Hücreyi Kimyasal Sataşmaya Karşı Koruyan Enzimlerin Konjenital Eksikliği; Alyuvarda glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğine bağlı hemoliz gibi

    5-İlaç Etkileşmeleri; İzoniazid,Rifampisin ile birlikte reçete edildiğinde hepatit görülme riski artar.


      Alerjik Reaksiyonlar:

     Şekil; İmmünoalerjik reaksiyonlarda hapten hipotezi

     Klinik Sonuçları;

               -Anaflaksi ( Penisilin-Penisillenik asit örneği ve şekli)

               -Hepatotoksisite ( Diklofenak- Glukuronid metabolit örneği)

              -Kan Diskrazileri

              -Ciddi Deri Reaksiyonları

*NSAID'lar ve Sülfonamidler de ciddi anaflaktik reaksiyonlar oluştururlar.


                  Hepatotoksisite:

        

İLAÇ GÜVENLİĞİ VE İLAÇ KULLANIMINDA RİSK DEĞERLENDİRMESİ

      İlaç güvenliğinden bahsederken ilk olarak ideal ilacı tanımalıyız.Hedef aldığı etkiyi gösterip,tedavi dozunda kullanımda hastaya zarar vermeyen ilacı ideal ilaç olarak tanımlıyoruz.Bunun sağlanması ile “Güvenli İlaç Kullanımı” sağlanmış oluyor.Ancak buna ulaşmak her zaman mümkün değildir.Geriye doğru baktığımızda ilaç-akut veya kronik toksisite riskini konu alan;

        Asprin-Gastrointestinal sistemdeki kanamalar (onlarca yıl)

       Fenasetin-Nefrotoksisiste (onlarca yıl)

       Amidopirin-Agranülositoz (35 yıl)

       Dipiron -Agranülositoz

       Kloramfenikol-Aplastik anemi

       Talidomit-Fokomeli  gibi pek çok örnek verebiliriz.

       İlaç güvenliğinden bahsederken konuyla ilgili tanımlara bir göz atalım:

       Yan Etkiler;İlacın istenmeyen etkileri için kullanılan alışılmış deyim yan etkidir.Normal dozlarda kullanıldığı zaman gelişebilen ve ilacın farmakolojik özellikleri ile ilişkili olan istenmeyen etkiler olarak tanımlanır.

     Advers İlaç Reaksiyonları(AİR);İlacın artmış veya azalmış beklenmeyen farmakolojik etkisi veya toksisitesi olarak veya insanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaca karşı gelişen sağlığa zararlı ve istenmeyen cevaplar olarak tanımlanabilir.

      Bu tanım aynı zamanda,ilacın kesilmesini gerektiren,dozunun değişimini gerektiren,hastanede kalış süresini uzatan ve destekleyici bir tedavi gerektiren istenmeyen ve beklenmeyen ilaç etkilerini de içerir.

       Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nün Advers İlaç Reaksiyonları Tanımı:  İnsanlarda profilaksi,diagnoz ve tedavi dozlarında ilaçların oluşturduğu zararlı,beklenmeyen ve istenmeyen bir etki olarak tanımlanır.Bu tanım,tedavi hataları,istemli veya kaza zehirlenmeleri veya ilaç suistimali gibi olayları içermez.

   Advers Olay: İKU Klavuzu'na göre bir farmasötik ürün verilen hastada ya da klinik deneme öznesinde ortaya çıkan ve verilen ilaçla mutlaka nedensellik ilişkisi göstermesi gerekmeyen herhangi bir tıbbi olay olarak tanımlanır.

  İKU Klavuzuna Göre Ciddi Advers İlaç Reaksiyonu Veya Ciddi Advers Olay: 

     * Ölüme neden olan

     *Yaşamı tehdit eden

     *Hastaneye yatırmayı gerektiren ya da hasta hastanede ise kalış süresini uzatan

     *Kalıcı ya da belirgin bir sakatlık yapan

    *Konjenital anomaliye neden olan herhangi bir ters olay olarak tanımlanır.

     

       Farmakovijilans: İlaçların advers etkilerinin veya diğer ilaçlarla ilgili olası problemlerin izlenmesi,önlenmesi ve bu etkilerin gerçekten ilacın alınmasıyla nedensel ilişkisinin olup olmadığını,ilişkisi varsa bunun derecesini (kesin,olası,mümkün ve olasılıksız gibi) araştırma ile uğraşan bir çalışma alanı veya disiplindir.

     Talidomit trajedisinden sonra birçok gelişmiş ülke,ilaçla ilgili olası hasar ve ölüm olaylarını saptamak ve önlemek için farmakovijilans,diğer bir değişle ilaç izleme sistemlerini kurdular.

                      İLAÇLARIN GÜVENİLİRLİĞİ İLE İLGİLİ BİLGİLERİ NASIL TEMİN EDERİZ?

*Pre-klinik Çalışmalar: Tarama testleri,diğer farmakolojik deneyler,farmakokinetik incelemeler ve toksisite testleri

*Klinik Çalışmalar: Pazarlama öncesi ve sonrası çalışmalar (Faz 1,2,3 ve Faz 4)

                      ADVERS İLAÇ REAKSİYONU İZLEME YÖNTEMLERİ

           Son 20 yıl içinde gelişmiş ülkelerde,bu etkinliklerin kapsamı,bilgisayarlı veri tabanları ve bunlar arasında bağlantı kurularak hızla genişletilmektedir.

          Advers ilaç reaksiyonları ve ilaç güvenliği ile ilgili veri toplama yöntemleri iki grupta toplanır:

       Spontan olarak advers etkilerin rapor edilmesi: Ulusal ve uluslararası

        Epidemiyolojik Çalışmalar:

                 -Kohort çalışmalar (prospektif)

                -Vaka-kontrol çalışmaları (retrospektif)

      Diğer amaçlar için toplanan veriler:

                -Rutin istatistikler

                -Reçete verileri ve sonuçlar

              İlaç,farmakolojik çalışmalar,deney hayvanlarında toksisite testleri,sınırlı sayıda gönüllü ve hastada yapılan klinik çalışmalar sonucunda ruhsata ulaşır.Toksisite testleri ve klinik çalışmalar,özellikle Faz I denemeleri,ilacın güvenilirliği ile ilgili çalışmalardır.Toksisite testleri ve klinik çalışmalar ne kadar dikkatli yapılırsa yapılsın,ilaç ruhsat aşamasına ulaştığında toksisitesi ile ilgili bazı bilinmezleri de birlikte taşır.Diğer bir deyişle ruhsatlandığı anda hiçbir ilacın toksisite profili %100 netleşmemiştir.

         İLACIN RUHSATLANDIĞI ANDA TOKSİSİTE PROFİLİNİN %100 NETLEŞMEMESİNİN NEDENLERİ

        *Deney hayvanı modelinin insana tam olarak uymaması (köpeklerde asetilasyon,kedilerde konjugasyon reaksiyonlarının olmaması gibi)

       *Klinik çalışmaların sınırlı olması:

        Bazı toksik etkiler popülasyonda nadir olarak görülebilir.

        Örneğin; Kloramfenikol-aplastik anemi riski- 1/50 000

                        Bromfenak-hepatotoksik etki riski - 1/20 000

        *Bir ilaç adayının toksisite testleri sırasında kullanılan deney hayvanı sayısı 50 000'i geçmez.Ruhsattan önce klinik incelemeler sırasında ilaç adayı en fazla 3000-5000 gönüllü ve hastada denenir.Nadir görülen toksik etkilerin bu kadar az sayıda denek üzerinde görülebilmesi tesadüfe kalmıştır.İlaç adayının toksik etkisi bu ilaca bağlı olmadan da popülasyonda görülebiliyorsa bu izleme daha da güçleşir.

        *Kısa süreli kullanım 1-3 yıl iken latent etkiler uzun olabilir.

       *Genellikle sağlıklı ve genç insanlar gibi dar bir popülasyonda klinik çalışmaları yapılan ilacın,hasta,yaşlı ve çocuk gibi daha fazla risk taşıyan gruplarca kullanıldığında ortaya çıkabilecek toksik etkilerin belirsizliği

        *Klinik çalışmalarda ek başına kullanılarak araştırılan yeni ilacın ruhsatlandıktan sonra tedavide başka ilaçlarla (polifarmasi) veya gıdalar ve katıları,çevre kirleticileri gibi yüzlerce kimyasal ile birarada alınması

       *Genetik polimorfizmden kaynaklanan biyotransformasyon farklılıklarının yarattığı toksisitenin deney hayvanı modelinde saptanmasının mümkün olmaması

       *Bazı advers etkilerin hayvanlarda görülmemesi (bazı cilt reaksiyonları,alerjiye bağlı agronülositoz gibi) veya farkına varılamaması (başağrısı,psikotik reaksiyonlar gibi)

         Pazarlama Öncesi Klinik Çalışmalarda Advers Etkinin Görülebilme Olasılığı

  Hasta Sayısı                                           AİE Eşiği                                                                           Olasılık

_____________________________________________________________________________

2000                                                  1/500 (Azotioprin ile lemfoma)                                               0.98

                                                           1/1000 (Praktolol ile göz hasarı)                                            0.86

                                                          1/10 000 (Penisilin ile anaflaksi)                                            0.18

                                                         1/50 000 (Kloramfenikol ile aplastik anemi)                         0.04

                   Görülme Olasılığı Yüksek Olan Bir Advers Etki İçin Ne Kadar Hasta Gerekir?

       Görülme olasılığı 1/2000 olan ciddi bir advers etki:

                  6000 hastada                                                      1 olay

                 9600 hastada                                                        2 olay

                13000 hastada                                                      3 olay olarak görülebilir.

Görüldüğü gibi kullanılan hasta sayısı gittikçe artmaktadır ancak hala çok limitlidir.

                     1/5000 Oranında Görülebilen Bir Advers Etkinin Saptanabilmesi İçin Gereken Minimum Denek Sayısı:

İlaca Bağlı Advers Etkinin                         İlaca Bağlı Olmadan                                Minimum Denek Sayısı
 Görülme Sıklığı                                          Görülme Sıklığı    
                                                                    

________________________________________________________________________________

                                                                                 0                                                                 18200

1/5000                                                                  1/10000                                                       67400

                                                                                1/100                                                        3255000

                        Advers İlaç Etkileri,A Tipi ve B Tipi Reaksiyonlar Olarak İki Gruba Ayrılır:

           A Tipi Reaksiyonlar;  Advers ilaç etkilerinin yaklaşık %80'ini oluştururlar,doza bağımlı ve de öngörülebilir reaksiyonlardır.İlacın normal dozlarda verilmesi ile ortaya çıkan,fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine (difenhiraminin uyku oluşturması) ya da istenen farmakolojik etkinin aşırı derecede olmasına (bir antikoagülan ilacın kanama yapması gibi) bağlı yanıtlardır.Bu tip reaksiyonlardan kaçınılması ve önlenebilmesi mümkündür ( Önlenebilir Advers İlaç Etkileri).

      B Tipi Reaksiyonlar: Öngörülemeyen,doza bağımlı olmayan (çok ufak dozlarda bile ortaya çıkabilen),genellikle ciddi ve ölümcül olabilen reaksiyonlardır.İlaca maruz kalan kişilerin genellikle çok azında oluşurlar.Kişiye özgü ve yaygın olmayan bu tip rekasiyonlar idiyosenkratik reaksiyonlar tanımlanırlar.